医疗器械有效期验证指导原则3篇

医疗器械有效期验证指导原则3篇医疗器械有效期验证指导原则　StandardandTesting标准检测法规医疗器械加速老化实验确定有效期的基本原理和方法王春仁1　许伟21中国药品生物制品检定所下面是小编为大家整理的医疗器械有效期验证指导原则3篇,供大家参考。

篇一：医疗器械有效期验证指导原则

andard and Testing标准检测法规医疗器械加速老化实验确定有效期的基本原理和方法王春仁1

　 许伟 21 中国药品生物制品检定所

　( 北京

　100050)2 国家食品药品监督管理局医疗器械评审中心

　( 北京

　100044)内容提要：

　加速老化简化试验方案是医疗器械生产企业获得新产品的关键性能和有效期数据的重要手段。该方法获得的结果具有保守性，加速老化试验的有效期和实时老化获得的结果相比要短。这一方案是假设所有材料按照零级和一级反应速率关系确定的，在整个研究的时间框架内反应物质的提供是保持恒定的。为了获得更加可靠的结果，应充分了解降解反应化学，选择中等的老化温度可以使误差因素降到最小，要充分了解一些对升高温度敏感的反应物质。采用任何加速老化试验方法，在没有获得实时 /大气环境试验结果前都是有风险的。如论如何，设计的试验方法提供的数据最终应满足产品的标准要求。关 键 词：

　医疗器械

　加速老化

　原理

　方案General Aging Theory and Method for Accelerated Aging of Medical DevicesWANG Chunren1

　 XU Wei 21 National Institute for the Control of Pharmaceutical and Biological Products

　(Beijing

　100050)2 Center of Medical Devices Evaluation, State Food and Drug Administration

　(Beijing

　100044)Abstract: Use of the simplified protocol for accelerated aging can represent a valuable means for device manufacturers to obtain critical performance and shelf-life data on new products. Results will generally be conservative—that is, lesser shelf life will be obtained compared with that obtained via real-time aging. It is important to remember that the protocol is based on the assumption that all materials in the study follow a zero- and first-order reaction-rate function, and that the supply of reactants remains constant over the study time frame. The process works best when the chemistry of the degradation reactions is well understood, and when moderate aging temperatures are selected to minimize error factors and premature consumption of some reactants that may be sensitive to elevated temperatures. As with any accelerated-aging method, there is a degree of risk until the study is validated with real-time/ambient testing. Finally, the testing regimen should be designed to provide data that are appropriate to whatever criteria the product must ultimately satisfy. Key words: Medical Devices,

　 Accelerated Aging,

　 Theory,

　 Protocol文章编号：1006-6586(2008)05-0067-04

　中图分类号：R197.39

　文献标识码：A前言新研究的医疗器械在上市前应确保在储存期 ( 通常1 到 5 年 ) 内产品的质量不应发生任何影响安全性和有效性的变化，新产品一般没有实时和储存周围环境条件下确定有效期的技术资料。如果按实际储存时间和实际环境储存条件进行检测需要很长的时间才能获得结果，为了在实时有效期结果获得以前，有必要进行加速老化实验提供确定有效期的实验数据。医疗器械设计人员能够准确地预计聚合物性能的变化对于医疗器械产业化是非常重要的。建立聚合物材料退行性变的动态模型是非常困难和复杂的，事实上材料短期产生的变化或变性的单速率表达形式可能不能充分反映研究的产品或材料在较长有效期的真实情况。为了设计试验方案能准确模拟医疗器械时间相关的退行性变，有必要对材料的组成、结构、成品的用途、组装和灭菌过程的影响、失效模型机制和储存收稿日期：2008-02-21作者简介：王春仁，医学博士，研究员，中国药品生物制品检定所医疗器械检测中心副主任；许伟，医学硕士，国家食品药品监督管理局医疗器械评审中心五处处长《中国医疗器械信息》 2008年第14卷第5期

　Vol.14 No.5. 67

　法规标准检测Standard and Testing条件有深入的了解。

　K)；T绝对温度。公式经简化可以用 10度原则表示如下：一个给定的聚合物具有以各种方式 ( 晶体、玻璃、

　r = dq/dt = C2 [T2-T1]/10

　不定形等 ) 组成的许多化学功能基团，并含有添加剂 应该指出的是 10 度原则提供了室温活化能小于如抗氧化剂、无机充填剂、色素和加工助剂。所有这 0.7eV 时一个保守的加速因子，由于指数效应，在量级些变量的总和结合产品使用和储存条件变量决定了材 上应该有一定的保守性。在某些情况下，通过采用其料的化学性能的退行性变。值得庆幸的是，生产医疗 他 5˚ 到 20˚ 温度差改良的 10 度原则可以使老化模型和器械的大部分都是采用常用的几种高分子材料，这些 室温试验数据之间很好的吻合。材料已经广泛使用并且都进行了良好的表征。根据以 10 度原则在医疗器械有效期的确定时虽然具有碰撞理论为基础的阿列纽斯 (Arrhenius) 模型建立的加 一定的保守性，然而，加速老化试验确定的有效期必速老化简化实验方案 (Simplifi ed Protocol for Accelerated 须通过产品正常储存和使用条件下实时试验结果进Aging)，也称“10 度原则”(10-degree rule)，可在中度 一步验证。产品上市前在进行加速老化试验的同时应温度范围内适用于良好表征的聚合物，试验结果可以 进行连续“室温”条件下的老化试验，并且室温老化在要求的准确度范围内。

　试验时间要比产品实际使用时间要长，这一点是非常医疗器械或材料的老化是指随着时间的延长它们 重要的，特别是对于重要的医疗器械或器械部件的合性能的变化，特别是与安全性和有效性有关的性能。

　格试验。加速老化是指将产品放置在比正常储存或使用环境更严格或恶劣的条件下，在较短的时间内测定器械或材料在正常使用条件下的发生变化的方法。采用加速老化实验合格测试的主要原因是可以将医疗器械产品尽早上市。主要目标是可以给病人和企业带来利益，病人可以尽早使用这些最新的医疗器械，挽救病人的生命 ；企业可以增加销售获得效益，而又不会带来任何风险。尽管加速老化试验技术在学术领域已经比较成熟，但是这些技术在医疗器械产品的应用还是有限的。美国 FDA 发布了一些关于接触眼镜、图1 当聚合物在选择的温度(˚C)条件下(假定室温22˚C，Q10+药物和生物制品等关于加速老化实验的指导性文件，∆10˚C反应速率常数)，相当于室温老化 1年时间(周)的聚合物加速老化还没有加速老化试验的标准。在我国尚无关于医疗器时间与温度关系械有效期确定的加速老化的实验指导原则。国外许多 医疗器械产品的功能特性依赖于原材料的特性，医疗器械生产企业根据这些指导原则和文献建立自己 由于这些材料大部分是高分子材料，他们的性能和随的加速老化实验方法。

　时间变化引起的固有结构和构象的降解速率有关。这许多用于高分子材料医疗器械的加速老化实验技 种降解主要是化学性的，有氧化链断裂、氧化水解、术是根据阿列纽斯反应速率函数的零级、一级和假一 结晶度变化和受环境影响的其他因子的综合效应。在级化学反应估算的。这一函数是依据大量化学反应的 加速老化时都应该包括任何随时间变化影响产品功能研究结果，化学反应产生变化的反应速率的增加或降 特性的因素。进行实验时的应急水平比通常要高，无低按照以下公式 ：

　论是温度、湿度、辐射、温度周期变化、化学环境还 r = dq/dt = Ae?Φ/kt是其他因素。应用这种物理学上适度的统计模型如 10式中 ：r 反应进行的速率 ；A 材料的常数 ( 频率因 度原则加速老化条件下的结果和正常工作或储存条件子 ) ；Φ 表观活化能 (eV) ；k 波次曼常数 (0.8617X10 -4eV / 的结果有很好的相关性。. 68《中国医疗器械信息》 2008年第14卷第5期

　Vol.14 No.5

　Standard and Testing标准检测法规1

　老化试验方案的一般原则不管采用何种加速老化试验方案，在进行加速老化试验研究时必须考虑各种影响因素 ：(1) 在确立加速老化试验方案时，选择的环境条件应代表在实时正常使用环境老化条件下真实发生产品失效的条件。(2) 验证试验可以作为破坏试验的补充替代，验证试验要求在规定的时间点结束时进行试验，然后返回到老化环境中继续试验，然而这种方法只适用于当验证试验值的选择不会削弱检测的产品性能时。(3) 当使用的加速老化试验模型产生非线形关系时，表明在某些温度，而不是所有试验温度发生了多发性化学反应，二级或三级复合反应或自动催化反应。在这种情况下，增加温度会不利于恶化在工作或储存条件下的材料性能。在这样的情况下，应考虑在储存条件或正常使用条件下进行老化试验。(4) 如果可能，采用的加速老化试验，应在高应急条件较短的时间内进行，以便推导主要的失效模式。根据产品或产品部件主要的降解机理和应急知识，可以明显提高试验计划的效果，这些应急条件可以采用加强的环境应急条件如温度、氧、化学物质或辐射。通常辐射是最好采用的应急条件，因为降解途径通常和加热或氧诱导的降解非常类似。在开始正式实验前用100kGy(10Mrd) 或更高剂量辐射产品，可以发现产品老化的根本，并且有目标的进行试验设计。对于上市的产品，了解产品可能老化失效的模式，可以通过调查研究顾客的抱怨文件中取得线索。关系是 Q10=2，也就是说在高于使用或储存温度时每增加 10˚C 反应速度加倍。加速老化试验确定有效期的简化试验方案不能替代复杂的加速老化试验方案。但是简化试验方案是和零级、一级阿列纽斯行为一致的。这种保守的关系对于已经表征的大部分医用高分子材料是适用的。以下是采用简化 10 度原则设计加速老化试验的步骤 ：(1) 确定高分子配方中的成分，特别是确认这些成分的质和量，所有的添加剂 ( 例如，抗氧化剂 )、填充剂和加工助剂。将这些成分的材料分别和综合分析，以确定降解的基本原理，选择试验方法准确评价降解的程度和对产品性能的影响。(2) 如果在以前的试验中没有测定其他的反应速率系数，选择反应速率系数 Q10=2。(3) 选择产品在正常使用和储存条件的环境温度 ( 通常在 20~25˚C)。尽管可以选择其他合理的温度，对于大部分一次性使用医疗器械首选 22˚C。(4) 为了在最大程度上缩短试验时间，选择加速老化1) 试验的温度尽可能高，但应该考虑以下限制条件 ：老化试验的温度不能超过材料的玻璃化温度 (Tg) ，熔融温度 (Tm) ，结晶形成温度 (Tα)，或低于 10˚C 热变形温度 (T HDT -10˚C)。这个适用于上述温度高于大气温度的所有材料。

　2) 选择的加速老化试验的温度应不超过 60˚C，根据本方法估计的准确性随着和大气环境温度偏差的增大而降低。

　3) 如果不涉及特殊的温度敏感性材料 ( 如聚氯乙烯 )，最适合的首选试验温度是(5) 所有试验单位应包括构成产品的相同成分和部件， 50~60˚C。在 60˚C，加速老化的时间关系是 3.7 周相当采用常规生产相同的过程、方法和程序生产的产品。

　于 1 年在大气环境 22˚C( 室温 ) 的老化。另外，最终包装产品应进行一个标准的消毒周期，需要附加的消毒周期或几种不同的消毒方法结合使用可以代表更恶劣的常规生产情况。(5) 对于所选择的加速老化和大气环境温度，试验时间和有效期的关系如下 ：TIME TI

　= TIME RT /Q 10 (T 1–TRT )/10这里 T 1 = 加速老化温度， T RT = 室温 ( 大气环境 /2

　简化试验方案(10度原则)对于已经表征的高分子材料，加速老化试验的简化试验方法是基于进行试验时在单一加速温度，并且采用的原则是化学反应速率每增加 10˚C 随 Q10 因子的增大而加速。对于常用的医用高分子所选择的典型使用 / 储存 )，Q 10 = 反应速率系数。以下是对这一公式应用的示例，如果试验温度是 50˚C，要求产品在22˚C( 即 T 1 =50˚C，T RT =22˚C，Q 10 =2) 大气环境的有效期相当于 5 年，则正确的计算如下 ：

　TIME TI

　= 260weeks/2(50-22)10

　= 《中国医疗器械信息》 2008年第14卷第5期

　Vol.14 No.5. 69

　法规标准检测Standard and Testing260/2 2.8

　= 260/6.96 = 37.5 weeks也就是说，在 50˚C 进行 37.5 周的加速老化时间相(6) 在某些情况下产品的匹配部件的膨胀系数不同时会产生明显的应力和部件失效，温度需要进行高温 ( 加速老化 ) 和低温的周期变化，高温 ( 加速老化 ) 按以上3

　结论采用加速老化试验的简化试验方案可以为医疗器当于在大气环境温度 22˚C 有效期 5 年 ( 即 7.5 周 / 年 )。

　械生产企业获得新产品的关键性能和有效期数据的重要手段。该方法获得的结果具有保守性，也就是说，加速老化试验的有效期和实时老化获得的结果相比要短。另外，由于热降解非实际发生的负面结果也会发生。第 4 步的描述选择温度，低温小于 5˚C。在低温条件下， 应该注意的是，这一方案是假设所有材料按照零级和试验时间不累计到产品的最终有效期。

　一级反应速率关系确定的，在整个研究的时间框架内(7) 对某些高分子结构，极端的湿度效应影响长期的性 反应物质的提供是保持恒定的。能。如果在试验设计中包括湿度，对于高湿度条件应 当对降解反应化学充分了解可以获得更加可靠的采用相对湿度应大于 85%，低湿度条件小于 20%。

　结果，选择中等的老化温度可以使误差因素降到最小，(8) 在试验过程中应在一定的间隔时间取样品进行检测 充分了解一...

篇二：医疗器械有效期验证指导原则

有源医疗器械使用期限 技术审查指导原则 （征求意见稿）

　有源医疗器械可实现对疾病的诊断、预防、监护和治疗，为了在使用中维持上述功能，医疗器械生产企业需确定产品的使用期限。在该期限内，除了应保证产品安全使用，也应保证产品有效使用。同样，在该期限内，即意味着产品采用的所有风险控制措施仍然有效，剩余风险依然在可接受范围内。本指导原则旨在指导医疗器械注册申请人提交有源医疗器械使用期限的注册申报资料，同时指导研究人员分析产品使用期限以及审评人员对相关文件进行审查 。

　本指导原则是对有源医疗器械使用期限的一般性要求，注册申请人应根据申报产品的特性提交注册申报资料，判断指导原则中的具体内容是否适用，不适用内容应详述理由。注册申请人也可采用其他满足法规要求的替代方法，但应提供详尽的研究资料和验证资料。

　本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下，并参考了国外法规、指南和技术报告制定的。随着法规和标准的不断完善，以及认知水平和技术能力的不断提高，相关

　内容也将适时进行修订。

　一、适用范围 按照我国相关医疗器械法规关于产品使用期限及有效期的要求，医疗器械生产企业应在注册资料中提供产品的使用期限及相关的验证资料。本指导原则适用于有源医疗器械，既包括有源非植入类器械（除独立软件），也包括有源植入类医疗器械。

　二、基本定义 有源医疗器械使用期限定义：保持产品预期用途，且可通过风险管理保证产品安全有效的期限。

　失效日期是有效期的终止，该时间节点之后，医疗器械的安全有效性将不能被保证。有源医疗器械使用期限自器械形成终产品之日起至失效日期止，既要考虑器械使用前的时间段，也要考虑器械使用后的时间段。有源医疗器械预期使用期限：医疗器械生产企业在产品销售前确定的保持产品预期用途，且可通过风险管理保证产品安全有效的预期期限。

　三、适用原则

　有源医疗器械的某一安全相关特性或所声称的性能可能随时间推移而退化，则该器械需提供“使用期限”。

　在分析产品可能退化的特性时，生产企业必须考虑风险分析的结果及风险缓解措施。通过采取措施，保证在使用期限内产品的安全有

　效性能不会降低到不可接受的程度。生产企业应在产品整个生命周期过程中通过风险分析动态评价产品的使用期限，安全性降低到风险不可接受的程度时，相关责任方（生产企业和或使用机构）应评估该风险并采取相应措施。

　如果器械旨在治疗危及生命的疾病且性能易于退化（例如起搏器），则产品必须给出使用期限，且应保证在使用期限内失效率接近零。

　四、评价方式 生产企业确定产品使用期限的方式一般有两种，一种为企业根据评价或经验预先设定期限值，通过多种方法进行验证证明预先设定值的合理性；另外一种为企业不预先设定期限值，通过多种方法最终确定产品的期限值。

　五、评价路径 对于结构相对简单的有源医疗器械设备，可通过直接对整机进行验证的评价路径进行评价。可以对该设备进行使用状态列举，完整分析出临床使用的情况，直接进行整机的实时老化试验或者加速老化试验等。实验时需参考临床使用强度和使用环境的要求。

　对于不适宜进行整机测试的复杂有源医疗器械设备或系统，可通过将设备分解为不同部件的评价路径对其进行评价。首先应详细分析系统与部件的关系，在此基础上通过不同的分

　解方式（如将系统分为关键部件及非关键部件、特征部件及非特征部件、可更换部件及不可更换部件、运动部件及非运动部件、电子部件及机械部件等）确定整机的使用期限。（详见图1）

　 图 1 产品使用期限评价路径 六、影响因素 使用期限不仅与设备相关，也与设备的使用环境、使用条评价方法 系统 列举在临床应用场景中影响设备使用期限的使用状态 实时老化实验 加速老化实验 … 分析部件和系统的关系 不可更换部件 可更换部件

　运动部件 非运动部件

　电子部件 机械部件

　… …

　分析方法 加速/实时老化试验； 经验数据； 基于 MTBF 的可靠性分析方法、模拟测试方法或其他理论及仿真计算； … 特征部件 非特征部件

　件、使用者、患者/储存运输等多重因素相关，同时也与产品上市前的预期使用寿命的分析及上市后产品的监测、使用等其他变量相关（详见图 2）。为了确定有源医疗器械的使用期限，必须综合考虑不同的影响因素。由于存在影响设备使用期限的因素有许多，生产企业可能无法控制所有因素，但如果考虑得当，可以使这些因素对设备性能的影响最小化。另一方面，没有一套详尽的标准同样适用于所有医疗器械，生产企业必须根据生产器械的特点，分析影响该器械的因素。

　有源医疗器械使用期限的确定可考虑以下方面：如高完善性元器件等关键部件、使用频率和强度、运输储存及使用环境、清洗/消毒/灭菌、部件维护维修情况、经验数据及商业因素等。生产企业可通过对上述因素的分析确定产品的预期使用期限。另外，生产企业应在产品整个生命周期过程中通过风险分析动态评价产品的使用期限，当产品上市后在使用期限内未发生不可避免的风险，则维持上市前确定的使用期限；当产品上市后在使用期限内未发生不可避免的风险，经重新评估也可以延长上市前确定的使用期限；当产品上市后在使用期限内容安全性降低到风险不可接受的程度时，相关责任方（生产企业和或使用机构）应评估该风险并采取相应措施。在产品使用过程中，对产品的维修、维护和保养可能是必须的。

　图 2 产品使用期限影响因素 以下列出可能对设备使用期限产生影响的几个因素：

　6.1 关键部件 有源医疗器械一般由多个部件组成，其中发挥重要作用，与产品预期用途息息相关的部件可做为关键部件。关键部件的使用期限一般影响整机的使用期限。在评估关键部件时，可能会考虑以下方面内容：关键部件的安全有效性能（例如电解质强度、电阻或电池电量等理化特性）是否会随时间退化？关键风险分析 预期使用寿命 使用状态 确定预期使用寿命 高完善性元器件等关键部件的使用期限 使用频率和强度 运输、储存及使用环境 清洗/消毒/灭菌 部 件维 护维 修情况 经 验数 据及 商业 因素 … 产品监测 其他变量 使用期限 上市前 上市后 维持 停止 未导致不可避免风险 导致不可避免风险

　部件之间是否存在相互作用，导致实施预期功能的能力发生退化？不同生产制造过程或生产制造过程的改变是否对关键部件长期使用性能产生影响？

　6.2 使用频率和强度 在同样的使用环境等条件下，临床使用频繁或使用强度较高的设备使用期限显然要短于使用次数较少且强度较低的设备。

　设备或部件的临床参考使用频率既可以包括使用次数，连续工作时长，也可以包括一系列的临床应用场景，或者是各种因素的组合。生产企业应按照临床使用情况评估产品的使用频率。

　设备或部件使用期限的使用强度可包含产品临床正常使用情况或极限使用情况，例如正常/最大功率运行，正常/最大电压，正常/最大电流等情况，也可通过极限压力测试及单一故障测试对产品的使用强度进行验证。

　对有源植入式医疗器械，如果该医疗器械配有植入式电源，则随机文件应提供有关信息以便估计当医疗器械被调整到生产企业规定的标称设定值和调整到实际临床应用最高消耗电流组合参数时电源的使用期限。

　6.3 运输、储存及使用环境 某些受气候环境影响大，容易老化的设备，即使处于储存

　阶段放置不用也会减少其使用期限。另外，某些受运输过程影响大的产品，使用期限也可能会受影响。因此，评估设备和设备部件的使用期限时应考虑随机文件中所述的的极限运输及储存和使用环境条件，如温度、湿度、空气压力、可见光照、其他辐射、振动、冲击等环境及机械条件对其带来的腐蚀、老化、机械磨损或生物材料降解等影响。应保证产品的使用期限可满足运输、储存及使用的要求。若通过风险分析后运输及使用环境条件并不会对产品产生不利影响，则上述条件可不作为使用期限判定的重点内容。

　6.4 清洗消毒 清洗和消毒是产品的使用中不可缺少的过程。该过程中的升温或干燥程序在多次应用后产生累积效应可能会对产品性能产生退化影响，生产企业应评估其对产品使用期限的影响。

　6.5 包装灭菌 不同的灭菌方式（环氧乙烷灭菌、射线灭菌）和包装方式对产品的使用期限会产生不同的影响。除了评估其对产品的影响，还需要考虑各自的有效期特性。

　6.6 经验数据 可通过国外上市产品或同类产品的使用经验数据分析推断出申报产品的使用期限。

　使用已有的经验数据进行使用期限估计时应注意考虑数据

　的如下特性：

　真实性，市场销售数据应该真实可靠。

　充足性，达到声明的使用期限的市场数据应该足够多，以便可以进行统计分析。

　无偏性，市场数据需要足够中立，不能有偏向或者选择性的提供数据。数据获得的追踪链是可靠的。

　应该提供分布信息，给出置信区间。

　6.7 商业因素 商业因素包括销售策略、售后服务等，有些有源医疗器械的使用期限会根据上述因素而确定。

　七、评价方法 对设备的使用期限进行评价时，首先应明确使用期限确定过程或其中各个阶段的完成单位；其次应制定设备的采样计划，包括收集设备/部件的目的、选取设备/部件的数量和选择标准以及要采样的批次；再次，制定组件、包装、灭菌和储存的评估计划，以确定是否上述内容的任何一个都有自己的单独的期限考虑，以及它们如何影响系统的使用期限；另外，需制定设备使用期限的具体评价方法，包括：

　1、对产品/关键部件使用加速老化试验（详见附录 1）进行前瞻性研究，和/或用实时老化相关性进行验证；

　2、使用本产品或同类产品的经验进行回顾性研究，其须涉

　及样本的测试、投诉历史或公开文献的研究等；

　3、对产品/关键部件基于 MTBF（详见附录 1）的可靠性分析方法、模拟测试方法或其他理论及仿真计算方法。

　以上方法均可以单独或组合采用。也可以采用其他合理、科学的方法。

　7.1 不同部件的测试验证 关键电子部件的使用寿命分析可以依据可靠性分析来评估。例如：中华人民共和国国家军用标准“GJB/Z 299C-2006——电子设备可靠性预计手册”中的方法，如有其他同类型的标准也可以参考。机械部件的使用寿命分析可以采用寿命加速实验或者直接进行临床场景累计实验。例如：预期机械臂在 10 年内伸缩 10 万次，那么可以通过 10 万次机械实验之后观察机械臂的状态得出结论。进行加速实验的部件，需制定加速实验的理论模型，给出加速因子的计算方法。

　7.2 类比的原则 同类产品或者同类部件应是硬件结构基本一致，材料基本一致，电气性能指标（电压，功率，电流）接近，主要的工艺流程类似，工作环境和临床参考使用强度接近的产品和部件。

　7.2.1 如果通过整机的同类产品的类比分析来评价产品的使用期限需给出详细的对比信息。

　基本信息应包括：名称，型号，规格，生产企业。

　技术信息应包括：关键技术指标和工艺特点。这些技术指标应基于负荷实际，例如：电压，功率，电流，适用的占空比，部分性能指标，主要的工艺名称，MTBF 等。

　基准条件信息包括：使用气候环境（温度，湿度，气压），机械环境（振动耐受特性，碰撞耐受特性），临床参考使用强度等。

　7.2.2 如果通过部件的类比分析来评价部件的使用期限时除了需要提供 7.2.1 的信息外，还应给出部件的如下信息：

　基本信息应包括：名称，型号，规格，生产企业。

　技术信息应包括：关键技术指标和工艺特点。这些技术指标应基于负荷实际，例如：电压，功率，电流，适用的占空比，部件性能指标，接口规范。

　基准条件信息包括：使用气候环境（温度，湿度，气压），机械环境（振动耐受特性，碰撞耐受特性），临床参考使用强度等。

　八、使用期限的说明

　 按照《医疗器械说明书和标签管理规定》和《医疗器械注册申报资料要求》，生产企业应该在研究资料、产品风险分析资料、说明书及标签等注册文件中明确有源医疗器械的使用期限。若产品发生与使用期限相关的变更时，应重新考虑各因素对使用期限的影响。

　当医疗器械标签由于大小受限而无法标明

　使用期限全部内容的，可在标签中明确“该内容详见说明书”。

　使用期限可以用时间段来表示，可以用使用次数来表示，也可以通过临床使用情况将次数换算为时间段。使用期限应与设备的使用环境条件、使用频率等影响因素同时给出。

　在考虑产品使用期限时，对产品的维修、维护和保养可能是必须的。设备的使用期限可以在适当的维护条件下达到，但同时设备可用度和维修时间率应符合一定的要求。可用度不应该太小，维修时间率不应该太大。设备的维修、维护信息和可更换部件的更换方法应在随机文件中予以说明。

　医疗器械生产企业应提供产品使用期限的分析报告（详见附件 2）。针对具体产品的使用期限，应参考其指导原则提供相应资料。如申报 X 射线计算机体层摄影设备，可参考《X 射线计算机体层摄影设备注册技术审查指导原则》，应提供需要评估使用期限的主要部件列表（如 X 射线管组件及探测器、高压发生器、机架等）及其评估方法及验证资料。

　附件 1 概念及方法介绍

　以下方法作为参考 （1）MTBF（mean time between failures 平均故障间隔时间）

　也称为无故障工作时间，设备在使用中两次故障间隔的平均时间。

　式中：

　tMTBFm....................

　(1)

　Σ t 为考察时间内, 所有试验设备的累积工作时间； m 为考察时间内所有试验设备发生故障的总次数。

　（2）MTTF（mean time to failure 平均失效时间）

　也称为故障前平均时间，它仅适用不可维修产品。

　式中：No 为不可修复的产品数； Ti 为失效时间。

　....................

篇三：医疗器械有效期验证指导原则

无源植入性医疗器械货架有效期注册申报 2 资料指导原则（2021 修订版）（征求意见稿）

　3

　4 一、前言

　5 医疗器械货架有效期是指保证医疗器械终产品正常发挥预 6 期功能的期限，一旦超过医疗器械的货架有效期，就意味着该器 7 械可能不再满足已知的性能指标，发挥预期功能，在使用中具有 8 潜在的风险。为进一步明确无源植入性医疗器械产品注册申报资 9 料的技术要求，指导注册申请人编制无源植入性医疗器械货架有 10 效期注册申报资料，特制定本指导原则。无源非植入性医疗器械 11 有关货架有效期注册申报可根据实际情况参照执行。

　12 本指导原则系对无源植入性医疗器械货架有效期的一般性 13 要求，未涉及其他技术要求。对于产品其他技术要求有关注册申 14 报资料的准备，注册申请人还需参考相关的法规和指导性文件。

　15 如有其他法规和指导性文件涉及某类医疗器械货架有效期的具 16 体规定，建议注册申请人结合本指导原则一并使用。

　17 本指导原则系对注册申请人和审查人员的指导性文件，但不 18 包括注册审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行。如果 19 有能够满足相关法规要求的其他方法，也可采用，但宜提供详细 20 的研究资料和验证资料。注册申请人应在遵循相关法规的前提下 21 使用本指导原则。

　22 本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下 23 制定的，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展， 24 本指导原则相关内容也将进行适时的调整。

　25

　 本指导原则是原国家食品药品监督管理总局发布的《无源植 26 入性医疗器械货架有效期注册申报资料指导原则》（2017 年修订 27 版）的再修订版。

　28 二、适用范围 29 本指导原则主要适用于无源植入性医疗器械货架有效期的 30 研究及相关注册申报资料的准备。

　31 三、基本要求 32 （一）货架有效期影响因素的考虑 33 影响医疗器械货架有效期的因素主要包括外部因素和内部 34 因素。此处列举了部分与无源植入性医疗器械密切相关的影响因 35 素，但不仅限于以下内容：

　36 外部因素主要包括：

　37 1. 储存条件，例如温度、湿度、光照、通风情况、气压、污 38 染等； 39 2. 运输条件，例如运输过程中的震动、冲撞； 40 3. 生产方式，采用不同方式生产的同一医疗器械产品可能 41 具有不同的货架有效期； 42 4. 生产环境，如无菌医疗器械生产场所的洁净度、温度和湿 43 度、微生物及悬浮粒子负荷等； 44 5. 包装，例如在不同尺寸容器中包装的产品可能具有不同 45 的货架有效期； 46 6. 原辅材料改变的影响，如来源、质量、稳定性等； 47 7. 其他影响因素，如生产设备改变的影响及设备所用清洗 48 剂、脱模剂的影响。

　49 内部因素主要包括：

　50

　 1. 医疗器械中各原材料/组件自身随时间的推移而发生退化 51 的特性，如某些高分子材料、药械组合产品中的药物成分、生物 52 活性因子等。

　53 2. 医疗器械中各原材料/组件之间可能发生的相互作用。

　54 3. 医疗器械中各原材料/组件与包装材料（包括保存介质， 55 如角膜接触镜的保存液等）之间可能发生的相互作用。

　56 4. 生产工艺对医疗器械中各原材料/组件、包装材料造成的 57 影响，如生产过程中采用的灭菌工艺等。

　58 5. 医疗器械中含有的放射性物质和其放射衰变后的副产物 59 对医疗器械中原材料/组件、包装材料的影响。

　60 6. 无菌包装产品中微生物屏障的保持能力。

　61 内部因素和外部因素均可不同程度地影响医疗器械产品的 62 技术性能指标，当超出允差后便可造成器械失效。由于影响因素 63 很多，注册申请人不可能将全部影响医疗器械货架有效期的因素 64 进行规避，但宜尽可能将各因素进行有效控制，使其对医疗器械 65 技术性能指标造成的影响降至最低。

　66 需要强调的是，并不是所有的医疗器械均需要有一个确定的 67 货架有效期。当某一医疗器械的原材料性能和包装材料性能随时 68 间推移而不会发生显著性改变时，则可能没有必要确定一个严格 69 的货架有效期，而当某一医疗器械的稳定性较差或临床使用风险 70 过高时，其货架有效期则需要进行严格的验证。对于以无菌状态 71 供应的无源植入性医疗器械，注册申请人宜指定一个经过验证的 72 确定的货架有效期。

　73 （二）货架有效期验证过程 74 医疗器械货架有效期的验证贯穿该器械研发的整个过程，注 75

　 册申请人宜在医疗器械研发的最初阶段考虑如何设定货架有效 76 期，并在产品的验证、改进过程以及上市后不断进行确认。

　77 首先，注册申请人要为医疗器械设定合理的货架有效期，以 78 保证其在规定的贮存、运输条件下能维持预期功效。

　79 其次，注册申请人需对用于生产和包装医疗器械的材料、组 80 件和相关生产工艺，以及涉及到的背景资料进行全面评估。必要 81 时，还需进行实验室验证和调整生产工艺。

　82 注册申请人根据评估结果合理设计医疗器械的货架有效期 83 验证方案，并依据方案所获得的验证结果确定该医疗器械的货架 84 有效期。如验证结果不能被注册申请人所接受，则需对其进行改 85 进，并于改进后重新进行验证。

　86 最后，注册申请人需要通过严格的质量体系确保产品在货架 87 有效期内和确定的条件下进行储存、运输和销售。

　88 注册申请人应认真保存医疗器械货架有效期验证过程中涉 89 及的各种文件和试验数据，以便在申请注册时和对货架有效期进 90 行重新评价时提供详细的支持性资料。

　91 （三）货架有效期验证内容 92 1. 验证试验 93 医疗器械货架有效期的验证试验通常可包括加速稳定性试 94 验、实时稳定性试验等 [1,3] 。

　95 （1）加速稳定性试验 96 加速稳定性试验是指将某一产品放置在外部应力状态下，通 97 过考察应力状态下的材料退化情况，利用已知的加速因子与退化 98 速率关系，推断产品在正常储存条件下的材料退化情况的试验。

　99 加速稳定性试验设计是建立在假设材料变质所涉及的化学 100

　 反应遵循阿列纽斯（Arrhenius）反应速率函数基础上的，但并 101 不是所有材料的化学反应速率随温度变化关系均符合该函数，许 102 多用于高分子材料医疗器械的加速老化试验是根据该方程的零 103 级、一级和假一级化学反应估算的 [5] 。该函数以碰撞理论为基础， 104 确认化学反应产生变化的反应速率的增加或降低按照以下公式 105 进行：

　106  ektA dt dq r/    107 r：反应进行的速率；A：材料的常数（频率因子）；  ：表观 108 活化能（eV）；k：波尔兹曼常数（0.8617×10-4e V/K）；t：绝对温109 度。

　110 大量化学反应的研究结果表明温度升高或降低 10℃会导致 111 化学反应速率增加一倍或减半。则可根据阿列纽斯反应速率函数 112 建立加速老化简化公式：

　113 Q) ) ((1010 T TRT AATRT AA  114 AAT：加速老化时间；RT：实时老化时间；Q 10 ：温度升高或降 115 低 10℃的老化系数；T AA ：加速老化温度；T RT ：预设的实际储存温 116 度环境温度。

　117 上述公式反映了加速稳定性试验中加速老化时间与对应的 118 货架有效期的关系。其中，Q 10 一般设定为 2[1,3,5] 。当注册申请人119 对医疗器械和包装的材料的评估资料不齐备时，Q 10 可保守设定为 120 1.8。如注册申请人在加速稳定性试验中设定的 Q 10 大于 2，则宜 121 同时提供详细的相关研究资料。T RT 宜能够代表产品实际储存使用 122 条件下的温度。对于预期在室温环境下储存的产品，T RT 一般设定 123 在 20－25℃之间，选择 25℃更加保守一些，可结合说明书/标签 124 中的预期储存温度、同类产品历史数据、材料和/或包装稳定性数 125

　 据等设定 T RT ，建议不低于 22℃ [4] 。

　126 此外，设定较高的加速老化温度可减少加速稳定性试验的时 127 间。但是，由于较高的温度（如高于聚合物玻璃化转变温度）可 128 能导致医疗器械原材料/组件和包装材料的性质发生改变或引发 129 多级或多种化学反应，造成试验结果的偏差。因此，加速老化温 130 度一般不宜超过 60℃。如注册申请人在加速稳定性试验中设定 131 了更高的加速老化温度，亦宜提供详细的相关研究资料。

　132 需要说明的是，当医疗器械的原材料/组件在高温状态下易发 133 生退化和损坏时，则不宜采用加速稳定性试验验证其货架有效期。

　134 （2）实时稳定性试验 135 有些医疗器械不适用于采用加速稳定性验证的，需要进行实 136 时稳定性验证，如药械组合产品、可降解材料，生物活性材料等。

　137 实时稳定性试验是指将某一产品在预定的储存条件下放置，直至 138 监测到其性能指标不能符合规定要求为止。

　139 实时稳定性试验中，注册申请人宜根据产品的实际生产、运 140 输和储存情况确定适当的温度、湿度、光照等条件，在设定的观 141 察时间点对产品进行测试。对预期在室温环境下储存的产品开展 142 实时稳定性研究时，根据储存环境温度记录得出的平均动力学温 143 度（MKT）不宜低于中国气候带（亚热带）的平均动力学温度（22℃）

　144 [ 4 ] ，如果 MKT≥25℃则更保守。申请人可结合说明书/标签中的预145 期储存温度、已有同类产品历史数据、产品及包装材料特性等因 146 素设定实时老化温度。如有针对特定产品的指导原则或标准，则 147 应遵循相应产品的指导原则或标准。以医疗器械为主的药械组合 148 产品中药品部分稳定性研究宜参考药品相关规定。

　149 实时稳定性试验结果是验证产品货架有效期的直接证据。当 150

　 加速稳定性试验结果与其不一致时，应以实时稳定性试验结果为 151 准。如医疗器械通过加速稳定性试验获得的数据支持其上市，上 152 市后需继续进行实时稳定性研究，并根据研究结果确定是否需对 153 货架有效期进行修正。

　154 （3）其他 155 有些医疗器械货架有效期验证需考虑相对湿度对稳定性的 156 影响，宜提供相对湿度的选择依据。

　157 医疗器械货架有效期验证过程中，宜考虑运输条件的影响， 158 如极端温度、振荡、跌落等。

　159 对于易发生相分离、黏度减小、沉淀或聚集的医疗器械宜通 160 过低温或冻融试验来补充验证其运输的稳定性。

　161 必要时，老化前或老化后宜对用于稳定性研究的终产品进行 162 模拟运输处理。

　163 2. 验证试验测试/评价项目 164 无论加速稳定性试验还是实时稳定性试验，注册申请人均需 165 在试验方案中设定测试项目、测试方法及判定标准。测试项目仅 166 需评估产品随时间老化的相关性能，包括产品自身性能测试和包 167 装系统性能测试两方面。前者需选择与医疗器械货架有效期密切 168 相关的物理、化学测试项目，涉及产品生物相容性可能发生改变 169 的医疗器械，需进行生物学评价。如适用，可采用包装完整性测 170 试用于替代无菌测试 [2] 。前者则包括包装封口完整性、包装强度 171 和微生物屏障性能等测试项目。适用时，宜提供方法学研究。其 172 中，包装完整性测试项目包括染色液穿透法测定透气包装的密封 173 泄漏试验、目力测试和气泡法测定软性包装泄漏试验等；包装强 174 度测试项目包括软性屏障材料密封强度试验、无约束包装抗内压 175

　 破坏试验和模拟运输试验等。

　176 仅设置一个观察时间点，可能不能及时发现产品失效的时间， 177 建议注册申请人在试验过程中设立多个测试观察时间点（一般不 178 少于 3 个）测试。可采用零点时间性能数据作为测试项目的参照 179 指标。末次观察点宜至少与预期申报货架有效期时间相同。考虑 180 到真实世界环境变化的复杂性，建议设定长于预期申报货架有效 181 期的观察点。

　182 3. 进行验证试验的产品 183 医疗器械货架有效期验证试验宜采用与常规生产相同的终 184 产品进行，适宜项目（如包装密封性）可采用无产品的包装进 185 行验证。如批次间差异可能影响货架有效期验证结果，则可考 186 虑对适当批次产品进行验证。当注册申请人对产品及包装材料 187 特性、灭菌过程等影响因素进行充分评估后，适宜时也可选用 188 一批产品进行试验。注册申请人可对试验产品进行设计最差条 189 件下的验证试验以保证试验产品可代表最恶劣的生产情况，如 190 进行一个标准的灭菌周期后，附加一个或多个灭菌周期，或采 191 用几种不同的灭菌方法。

　192 4. 验证试验中采用的统计处理方法 193 注册申请人宜在验证试验方案中设定每一测试项目的测试 194 样品数量。适用时，样本数量宜确保测试结果具有统计学意义， 195 并在试验报告中提供相关信息。

　196 （四）参考标准 197 建议医疗器械注册申请人尽可能采用国家标准、行业标准和 198 公认的国际标准中规定的方法/措施对其医疗器械产品货架有效 199 期进行验证，以减少验证结果的偏差，提高验证结论的准确性。

　200

　 附录中列举了可能在货架有效期验证过程中涉及的部分标准，但 201 不仅限于所列内容。

　202 （五）注册时应提交的技术文件 203 注册申请人在无源植入性医疗器械注册时需提供详细的货 204 架有效期验证资料，一般包括以下内容：

　205 1. 与申请注册产品货架有效期相关的基本信息。包括该医 206 疗器械原材料/组件、包装材料、生产工艺、灭菌方法（如涉及）、 207 货架有效期、储存运输条件等； 208 2.注册申请人在该医疗器械货架有效期验证过程中对相关 209 影响因素的评估报告； 210 3. 如采用实时稳定性试验验证货架有效期，宜提交试验方 211 案及试验报告，同时提供试验方案中试验条件、测试项目、测试 212 判定标准、测试时间点、测试批次及样本量的确定依据和相关研 213 究资料； 214 4. 注册申报时，经分析如可采用加速稳...

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